Helena Lobo Borges, PhD
Professor visitante - Laboratório de Morfogênese Celular
hborges@anato.ufrj.br
versão em português
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Linha de pesquisa: Estudo do Papel da Proteína Retinoblastoma em Câncer:

A) de Intestino Associado à Inflamação

A incidência de doenças inflamatórias do intestino, tais como a retocolite ulcerativa e a doença de Crohn, cresce em várias partes do mundo, incluindo o Brasil e apesar de um número significativo de pacientes com inflamações crônicas desenvolverem câncer, tais mecanismos tumorigênicos ainda não foram estabelecidos. Neste projeto, pretendemos avaliar possíveis mecanismos de oncogênese dependentes de inflamação, mais especificamente, o papel da proteína de retinoblastoma (RB) em câncer de intestino associado à inflamação.
Retinoblastoma (Rb) é classicamente descrito como um gene supressor de tumor, entretanto por possuir atividade anti-apoptótica no cólon
(Chau et al, 2002), poderia também funcionar como um promotor de sobrevivência de tumores. Consistente com tal hipótese, o gene Rb além de ser raramente mutado certos tipos de tumores como de colon e glioblastoma, pode ser super-expresso.
O processo inflamatório crônico está associado à formação de câncer, mas são desconhecido os mecanismos que regulam tal associação. Além disso, a proteína RB é particularmente importante na regulação da apoptose em processos inflamatórios tanto sistêmicos, quanto em culturas de células após tratamento com TNF-alfa.

A proteína RB é inativada por clivagem através de caspases durante apoptose. Nossos resultados anteriores mostraram que RB-MI, uma forma de RB não clivável por caspase, coopera com a mutação no gene supressor de tumor p53 para induzir tumores esporádicos no cólon (Borges et al in press). TESTAREMOS se camundongos mutantes em RB-MI, são mais susceptíveis ao desenvolvimento de tumores associados à inflamação através de um modelo de indução de câncer por inflamação utilizando camundongos selvagens e Rb-MI.

O SEGUNDO OBJETIVO deste trabalho consiste em determinar o padrão de fosforilação de RB em cânceres associados à inflamação. RB pode ligar-se a mais de 100 proteínas diferentes o que altera a atividade destas proteínas. Além disso, RB é fosforilado por diferentes cinases em vários sítios e o padrão de fosforilação de RB afeta a capacidade de ligação com tais proteínas. Estudaremos o índice e padrão de fosforilação de RB em tumores de camundongos RB-MI sujeitos ou não `a inflamação crônica com o uso de anticorpos que detectam RB e RB fosforilado em sítios específicos (imunohistoquímica e western blot). Esta é a primeira etapa para se entender os possíveis mecanismos de promoção de tumor mediante presença de RB.

B) Glioblastoma

É importante ratificar que RB é um gene supressor de tumor encontrando-se mutado em câncer de retina e de pulmão. Entretanto, outros tipos de tumores como no cólon e no cérebro (glioblastoma) apresentam o gene de RB intacto. Em contrapartida tais tumores, que apresentam o gene de RB intacto, mostram alta incidência de mutações em genes que regulam a atividade da proteína RB por fosforilação. Em alguns casos, foi visto que RB é super-expresso e este encontra-se hiperfosforilado, o que o impede de inibir a proliferação. Por que tais tumores estariam conservando RB e até mesmo o super-expressando? Especulamos que para tais tumores, mutações na via que controla RB sejam selecionadas positivamente, enquanto que mutações no gene de RB per se, por facilitar a apoptose, sejam deletérias ao desenvolvimento do tumor, sendo selecionadas negativamente. Para estudar a importância de Rb em glioblastomas: imuno deteção de Rb e RB fosforilado sera realizado em gliomas humanos.

Publiações selecionadas

_Borges HL, Linden R, Wang JYJ. DNA damage-induced cell death: Lessons from the central nervous system Cell Res. (2008) 18:17-26
_Borges HL, Hunton IC, Wang JYJ. Reduction of apoptosis in Rb-deficient embryos via Abl knockout. Oncogene (2006) 1-10
____Chao C, Wu Z, Mazur SJ, Borges H, Rossi M, Lin T, Wang JY, Anderson CW, Appella E, Xu Y. Acetylation of mouse p53 at lysine 317 negatively regulates p53 apoptotic activities after DNA damage. Mol Cell Biol. (2006), 26(18):6859-69.
_Borges HL, Bird J, Wasson K, Cardiff R, Varki N, Eckmann, Wang JYJ. Tumor promotion by caspase-resistant retinoblastoma protein. Proc. Nat. Acad. Sci. USA (2005) 102:15587-15592
_Borges HL, Chao C, Xu Y, Linden R and Wang JYJ. Radiation-induced apoptosis in developing mouse retina exhibits dose-dependent requirement for ATM phosphorylation of p53. Cell Death and Differentiation (2004) 11:494-502.
_Chau BN, Borges HL, Chen TT, Masselli A, Hunton IC and Wang JYJ. Signal-dependent protection fromapoptosis in mice expressingcaspase-resistant Rb. Nature Cell Biology (2002) Oct: 757-765.
_Borges HL and Linden R. Gamma irradiation leads to two waves of apoptosis in distinct cell populations of the retina of newborn rats. Journal of Cell Science (1999) 112:4315-4324

Helena Lobo Borges
atualização: 09/01/2008